本期AVT小編想和大家聊聊脂肪乳、脂質(zhì)體等復(fù)雜注射劑，小伙伴們也知道，脂肪乳、脂質(zhì)體等復(fù)雜注射劑上市后通常仍有技術(shù)提升的空間，通過(guò)持續(xù)改進(jìn)和完善，產(chǎn)品質(zhì)量也在不斷提升。藥品有效期作為一個(gè)關(guān)鍵屬性，是判斷已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量提升的重要標(biāo)志。延長(zhǎng)效期，有利于廠家和經(jīng)銷(xiāo)商更從容地安排生產(chǎn)計(jì)劃和供貨，提升藥品價(jià)值。不過(guò)，伴隨著復(fù)雜注射劑的迭代更新，藥用磷脂的重要性不可被忽略！

 前列地爾注射乳劑最早由大正制藥和綠十字制藥（田邊三菱制藥前身）合作開(kāi)發(fā)，1988年在日本獲批上市，商品名分別為Palux（大正）和Liple（田邊三菱）。由于前列地爾穩(wěn)定性欠佳，有效期僅12個(gè)月。原研公司在改進(jìn)原輔包及工藝后，將效期延長(zhǎng)到了14個(gè)月。

 2014年1月，日本富士制藥株式會(huì)社修訂了其前列地爾注射液的藥品說(shuō)明書(shū)，其中藥品保質(zhì)期從原來(lái)的14個(gè)月延長(zhǎng)至2年。富士制藥的新配方，摒棄了添加油酸彌補(bǔ)高純蛋黃卵磷脂乳化性能不足的做法，采用少量負(fù)電荷磷脂PG替換油酸，安全性和實(shí)際效果均獲得了很大的提高。

 作為藥用輔料供應(yīng)商，艾偉拓為你提供優(yōu)質(zhì)的天然蛋黃卵磷脂，良好的乳化性能備受小伙伴們喜愛(ài)，同樣的，高純度油酸作為輔助乳化劑，亦使用頗多。

 兩性霉素B脂質(zhì)體是全球第一個(gè)脂質(zhì)體制劑產(chǎn)品，由NeXstar公司開(kāi)發(fā)（1999年被Gilead并購(gòu)），上市多年，尚未被成功仿制。規(guī)格為50mg凍干品，原有效期3年，上市改進(jìn)后，模制瓶更新為管制瓶，凍干前體積也調(diào)整改善，產(chǎn)品效期延長(zhǎng)至4年。AMBISOME每瓶含有50mg兩性霉素B，約213mg氫化大豆卵磷脂，52mg膽固醇，84mg硬脂酰磷脂酰甘油，0.64mgα-生育酚，900mg蔗糖和27mg琥珀酸二鈉二鈉。用無(wú)菌注射用水復(fù)溶后，懸浮液的pH值在5-6之間。兩性霉素B脂質(zhì)體涉及的脂質(zhì)體磷脂等輔料艾偉拓皆能做到現(xiàn)貨出售。

 氫化大豆卵磷脂HSPC系列產(chǎn)品-艾偉拓

 AVT氫化大豆卵磷脂用不同純度級(jí)別的供大家進(jìn)行選擇，包括HSPC-25A、HSPC-50A、HSPC-70A、HSPC-90A；

 膽固醇（供注射用）CHOL-艾偉拓供

 日本進(jìn)口的高純膽固醇產(chǎn)品（CHOL）可是我們的明星產(chǎn)品，注射級(jí)，用途廣，常溫保存即可，具體產(chǎn)品信息如下：

 中文名稱(chēng):膽固醇（供注射用）

 商品名:CHO-HP  

 英文名稱(chēng):Cholesterol (for injection)

 化學(xué)名稱(chēng):膽甾-5-烯-3β-醇

 英文化學(xué)名稱(chēng):Cholest-5-en-3β-ol

 分子式:C₂₇H₄₆O

 CAS號(hào):57-88-5

 DMF號(hào):24780

 EINECS號(hào):200-353-2

 備案登記號(hào):F20170000106

 級(jí)別:藥用注射級(jí)

 用途:脂質(zhì)體膜材、乳化劑

 分子量:386.7

 保存條件:常溫，避免強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化性物質(zhì)

 二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG-Na-艾偉拓供

 硬脂酰磷脂酰甘油，英文簡(jiǎn)稱(chēng)DSPG-Na的它是一款高純度的PG類(lèi)合成磷脂，制備脂質(zhì)體常用的一款磷脂。

 中文名稱(chēng)：二硬脂酰磷脂酰甘油

 化學(xué)式：1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，鈉鹽

 英文通用名稱(chēng)：DSPG-Na

 CAS號(hào)：124011-52-5

 分子量：801.08

 分子式：C₄₂H₈₂O₁₀PNa

 DMF號(hào)：9015

 等級(jí)：試劑

 產(chǎn)品性能：白色粉末

 保存條件：2-8℃，遮光密閉  

 鹽酸多柔比星脂質(zhì)體DOXIL/CAELYX由Alza開(kāi)發(fā)（2001年被J&J并購(gòu)），規(guī)格有20mg/20mL和50mg/25mL，目前在美國(guó)獲ANDA批準(zhǔn)的有兩家：SUN Pharm（2013）和Dr. Reddy Lab（2017）。上市初有效期為12個(gè)月，目前效期已延長(zhǎng)至20個(gè)月。

 Doxil?的處方組成摩爾比為：HSPC：CHOL：DSPE-mPEG2000 = 56：39：5，每瓶Doxil?脂濃度約為16mg/mL，阿霉素濃度為2mg/mL。在這之中，DSPE-mPEG2000的作用是在脂質(zhì)體表面形成一層聚乙二醇凝膠， 這一方面能夠增強(qiáng)緩釋作用，另一方面可避免脂質(zhì)體被體內(nèi)免疫系統(tǒng)識(shí)別和吞噬，這個(gè)技術(shù)稱(chēng)為Stealth技術(shù)。也許有的小伙伴對(duì)DSPE-MPEG2000不夠熟悉，小編同樣整理了一下DSPE-MPEG2000的產(chǎn)品信息：

 培化磷脂酰乙醇胺（供注射用）DSPE-MPEG2000-艾偉拓

 中文名稱(chēng)：培化磷脂酰乙醇胺（供注射用）

 化學(xué)名：N-（羰基－甲氧基聚乙二醇2000）-1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺，鈉鹽

 英文名：DSPE-MPEG2000

 CAS號(hào)：147867-65-0

 登記號(hào)：F20170000595

 DMF號(hào)：25329

 級(jí)別：藥用注射級(jí)

 分子式：大約C₁₃₃H₂₆₃NO₅₅PNa

 分子量：大約2800

 產(chǎn)品特性：白色粉末。極易溶于氯仿和甲醇，易溶于乙醇和丙酮，溶于水

 適用領(lǐng)域：脂質(zhì)體膜材，乳化劑

 保存條件：-20℃以下，遮光密閉

 但在后來(lái)的臨床試驗(yàn)中人們發(fā)現(xiàn)，雖然PEG修飾帶來(lái)了降低心臟毒性的好處，卻也擁有皮膚毒性高的缺點(diǎn)，癌癥病人在用藥后發(fā)生“手足綜合癥”的概率大大增加，而Elan Pharmaceuticals公司研制的非PEG修飾的多柔比星檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射液Myocet?則不具有這一副作用。

 復(fù)雜注射劑在上市后并沒(méi)有停下技術(shù)更新的腳步，而是不斷優(yōu)化工藝/提升質(zhì)量/延長(zhǎng)效期，滿足各方面未滿足的需求，這也是仿制藥在研發(fā)過(guò)程中不可忽略的一個(gè)細(xì)節(jié)。因此，仿制藥與原研藥的“一致性評(píng)價(jià)”應(yīng)該是一個(gè)與時(shí)俱進(jìn)的動(dòng)態(tài)的跟進(jìn)過(guò)程，不斷的技術(shù)更新應(yīng)該成為常態(tài)。

 艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司2007年至今，堅(jiān)持以藥用輔料為主要業(yè)務(wù)方向；專(zhuān)注與脂質(zhì)體，脂肪乳為代表的注射劑領(lǐng)域；"高校+研究所+藥企"拓展模式，已覆蓋中國(guó)所有相關(guān)企業(yè)。

 參考文獻(xiàn)

 1. 一致性評(píng)價(jià)-前列地爾注射乳劑參比制劑該怎么選，輔必成

 2. https://www.medicines.org.uk/emc/product/1022#SHELF_LIFE

 3. https://www.medicines.org.uk/emc/product/1462#SHELF_LIFE

 本文內(nèi)容節(jié)選自輔必成《效期競(jìng)賽-復(fù)雜注射劑的迭代更新》作者：噴叔

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