近期，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院謝金兵教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《Advanced Materials》上在線發(fā)表了一篇重要研究論文，題為《低強(qiáng)度聚焦超聲引導(dǎo)CXCL10、IL-2和aPD-L1序貫遞送形成CD8+ T的“開(kāi)源節(jié)流”效應(yīng)以提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫治療療效》。這項(xiàng)研究提出了一種創(chuàng)新的CD8+ T細(xì)胞“開(kāi)源節(jié)流”策略，旨在提升膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）的免疫治療效果，并通過(guò)激活持久的免疫記憶來(lái)預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種極具侵襲性的腦腫瘤，主要發(fā)生在成人中。根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，GBM的五年生存率不足5%，這使其成為一種致命性極高的癌癥。傳統(tǒng)的治療手段，包括手術(shù)、放療和化療，雖然能夠在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存期，但仍然面臨許多挑戰(zhàn)。GBM的復(fù)發(fā)率非常高，且即便在進(jìn)行過(guò)治療后，患者的預(yù)后依然較差。這種情況促使研究人員不斷探索新的治療策略。

近年來(lái)，免疫治療作為腫瘤治療的一種新興方向，吸引了大量研究者的關(guān)注。尤其是抗PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種癌癥中展現(xiàn)出了顯著的療效。然而，在GBM的治療中，免疫治療效果并不理想，主要原因在于腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）所具備的強(qiáng)烈免疫抑制特性。這種抑制特性導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)不足，且其功能容易受到抑制，最終影響了免疫治療的有效性。此外，血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）對(duì)大分子免疫治療藥物的有效遞送構(gòu)成了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

本研究通過(guò)低強(qiáng)度聚焦超聲（low intensity focused ultrasound，LIFU）技術(shù)引導(dǎo)CXCL10、IL-2和PD-L1抑制劑的序貫遞送，成功實(shí)現(xiàn)了在GBM區(qū)域的CD8+ T細(xì)胞“開(kāi)源節(jié)流”效應(yīng)。具體而言，研究團(tuán)隊(duì)首先將CXCL10包載于微泡中（磷脂DPPC由AVT提供），通過(guò)LIFU技術(shù)打開(kāi)血腦屏障，使CXCL10能夠有效釋放，進(jìn)而招募CD8+ T細(xì)胞。這一過(guò)程不僅增強(qiáng)了T細(xì)胞的浸潤(rùn)能力，也為后續(xù)的免疫治療奠定了基礎(chǔ)。

在CXCL10成功引導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞后，研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)利用LIFU引導(dǎo)將IL-2和aPD-L1遞送到腫瘤區(qū)域。這一序貫遞送的方式旨在減輕CD8+ T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)，并進(jìn)一步增強(qiáng)其抗腫瘤活性。IL-2是已知的T細(xì)胞激活因子，可以有效刺激T細(xì)胞的增殖和功能，而aPD-L1作為一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可以解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，從而提高其抗腫瘤能力。

為了評(píng)估這一組合療法的有效性，研究團(tuán)隊(duì)采用了綜合的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，結(jié)合體內(nèi)小鼠模型和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。通過(guò)對(duì)比不同治療組的腫瘤生長(zhǎng)情況、CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)程度以及免疫記憶的形成，研究者們發(fā)現(xiàn)，這種基于LIFU的序貫遞送策略顯著提升了CD8+ T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的活性，并有效抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。這一發(fā)現(xiàn)為GBM的免疫治療提供了新的思路，展現(xiàn)了廣泛的臨床應(yīng)用潛力。

總之，這項(xiàng)研究不僅為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療提供了新的視角，也為未來(lái)的免疫治療研究開(kāi)辟了新的方向。通過(guò)進(jìn)一步探索和優(yōu)化這一“開(kāi)源節(jié)流”策略，研究團(tuán)隊(duì)希望在改善GBM患者的預(yù)后方面取得更大的突破。未來(lái)的研究可以集中在以下幾個(gè)方面：

1、臨床試驗(yàn)：將這一治療方案應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，評(píng)估其在實(shí)際患者中的療效和安全性。

2、機(jī)制研究：深入探討LIFU對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響機(jī)制，了解其如何改變腫瘤的免疫特性。

3、組合療法：考慮將該策略與其他治療手段結(jié)合，例如放療或化療，以實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效。

4、個(gè)體化治療：探索根據(jù)患者的具體情況，調(diào)整CXCL10、IL-2和aPD-L1的遞送方案，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化免疫治療。

在這項(xiàng)研究中，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院2022級(jí)博士研究生董磊擔(dān)任第一作者，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院的謝金兵教授、居勝紅教授、張海軍教授和陳小元教授則為共同通訊作者。這一研究的成功離不開(kāi)團(tuán)隊(duì)的努力與合作。研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃以及東南大學(xué)博士生創(chuàng)新能力提升計(jì)劃等多個(gè)項(xiàng)目的資助支持，為研究的順利開(kāi)展提供了保障。

論文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202407235